유희정 분당서울대학교병원 정신건강의학과 교수와 안준용 고려대학교 바이오시스템의과학부 교수 공동연구팀은 단독으로는 영향이 크지 않은 유전자 변이라도 특정 두 유전자 변이가 함께 존재할 경우 자폐와 밀접한 연관성을 보인다는 사실을 확인했다고 11일 밝혔다.
자폐는 사회적 상호작용의 어려움과 반복적 행동 등을 특징으로 하는 신경발달질환이다. 유전적 요인이 크게 작용하는 것으로 알려져 있지만 기존 연구는 단일 유전자 변이에 집중해 영향력이 작은 희귀 변이의 역할을 규명하는 데 한계가 있었다.
연구팀은 이런 한계를 극복하기 위해 ‘유전자 쌍(gene pair) 변이’ 분석법을 도입했다. 개별적으로는 영향이 크지 않은 희귀 변이라도 특정 두 유전자에 함께 존재할 경우 자폐와의 연관성이 커질 수 있다는 가설에 주목한 것이다.
연구팀은 한국인 자폐 가족을 포함한 동아시아계와 유럽계 등 총 5만9168건의 다민족 유전체 데이터를 분석했다. 그 결과 자폐와 연관성이 높은 유전자 쌍을 동아시아계 6쌍, 유럽계 156쌍 발굴했다. 두 유전자가 동시에 변이될 때 자폐 연관성이 유의하게 높아지는 패턴도 확인했다.
발굴된 유전자 쌍은 공통적으로 세포골격 형성과 관련이 깊은 것으로 분석됐다. 세포골격은 신경세포 형태 유지와 세포 간 연결에 관여하는 구조물로 뇌 발달 과정에서 핵심 역할을 한다. 연구팀은 유전자 쌍 변이로 세포골격 경로가 손상되면서 자폐 발병에 영향을 줄 수 있다고 설명했다.
연구팀은 세포 실험도 진행했다. 유전자 하나의 기능만 억제했을 때는 큰 변화가 없었지만 두 유전자의 기능을 모두 억제하자 세포 표면의 섬모 형성이 뚜렷하게 감소했다. 섬모는 세포가 주변 신호를 감지하는 구조물로 정상적인 뇌 발달에 중요한 역할을 한다. 연구팀은 이를 통해 두 유전자 변이가 단순 합산이 아닌 시너지 효과를 낸다는 점을 세포 수준에서 확인했다고 설명했다.
성별에 따른 차이도 관찰됐다. 해당 유전자 쌍 변이를 가진 남성 자폐 환자에서는 증상 심각도가 유의하게 높아졌지만 여성 환자에서는 같은 변이를 가져도 유의한 차이가 나타나지 않았다.
유희정 교수는 “같은 유전 변이라도 성별에 따라 영향이 다르게 나타난다는 발견은 자폐 진단과 지원 과정에서 개인 특성을 고려한 맞춤형 접근이 필요하다는 점을 시사한다”며 “이번 연구는 자폐 맞춤형 진단 전략과 예측 모델 개발에 중요한 기초자료가 될 수 있다”고 밝혔다.
안준용 교수는 “기존 분석에서 놓쳤던 유전 변이들이 특정 조합으로 함께 나타날 때 자폐에 의미 있는 영향을 줄 수 있다는 사실을 확인했다”며 “이 접근법은 자폐뿐 아니라 다른 신경발달질환의 유전적 원인을 밝히는 데에도 활용될 수 있을 것”이라고 말했다.
