신동명 서울아산병원 세포유전공학교실 교수와 조영미 병리과 교수, 홍범식 비뇨의학과 교수 연구팀은 근침윤성 방광암 환자의 수술 전 항암치료 반응을 예측할 수 있는 바이오마커와 항암제 내성 기전을 규명했다고 3일 밝혔다.
근침윤성 방광암은 종양이 방광 근육층까지 침범한 상태로, 다른 장기로 전이될 위험이 높다. 현재는 근치적 방광절제술에 앞서 약 2~3개월 동안 시스플라틴 기반 항암치료를 시행하지만, 병리학적 완전관해를 보이는 환자는 30~40%에 그쳐 치료 반응을 미리 예측할 필요성이 꾸준히 제기돼 왔다.
연구팀은 근침윤성 방광암 환자 399명의 전사체 데이터를 머신러닝으로 분석해 항암제 치료 반응과 관련된 후보 유전자를 도출했다. 이후 서울아산병원에서 수술 전 항암치료를 받은 환자 91명의 병리조직을 디지털 병리와 AI로 분석해 GLS, IL15RA, AFAP1, FOXA1 등 4개 단백질 조합이 항암치료 반응을 예측할 수 있는 표지자 후보임을 확인했다.
연구 결과 이 단백질 조합을 기반으로 항암제 반응군으로 분류된 환자는 비반응군보다 전체 생존기간과 무진행 생존기간이 유의하게 길었다. 연구팀은 향후 병리검사에서 환자별 수술 전 항암치료 필요성을 판단하는 데 활용할 가능성을 제시했다고 설명했다.
연구팀은 항암제 내성 기전도 함께 분석했다. 시스플라틴에 저항성을 보이는 방광암 세포에서는 KEAP1 발현이 감소하고 NRF2 신호전달 경로가 과도하게 활성화돼 있었다. 이 과정에서 암세포의 항산화 능력과 침윤 능력이 높아져 항암제 내성이 강화되는 것으로 나타났다.
세포실험에서는 KEAP1 발현을 회복시키거나 NRF2를 억제하자 시스플라틴의 항암 효과가 향상됐다. 이어진 동물실험에서는 시스플라틴과 NRF2 억제제를 병용 투여했을 때 종양 성장 억제 효과가 단독 치료보다 크게 증가했다. 시스플라틴과 ML385 병용요법은 종양 크기를 80.29%, R16 병용요법은 75.44% 감소시켰다.
신동명 서울아산병원 세포유전공학교실 교수는 “전사체와 디지털 병리 데이터를 머신러닝으로 통합 분석해 도출한 바이오마커가 환자별 치료 전략 수립과 항암제 내성 극복에 활용될 가능성을 확인했다”며 “수술 전 항암치료가 필요한 환자를 조기에 선별하고 맞춤 치료를 제공하는 데 도움이 될 것으로 기대한다”고 말했다.
이찬종 기자 hustlelee@kukinews.com
