전립선암 치료 효과를 좌우하는 안드로겐 수용체(AR) 변이를 정밀 분석한 대규모 연구가 이뤄졌다.
김형범 연세대학교 의과대학 약리학교실 교수 연구팀은 전립선암 치료 저항성의 핵심 원인으로 알려진 AR 변이를 대규모로 분석해 약물 반응을 예측할 수 있는 ‘기능지도’를 구축했다고 9일 밝혔다.
전립선암은 전 세계 남성 암의 약 14%를 차지하는 주요 질환으로, 환자 수는 2020년 약 140만명에서 2040년 약 290만명까지 증가할 것으로 전망된다. 질환의 진행과 치료 반응은 AR 신호 경로에 크게 영향을 받는다.
현재 엔잘루타미드 등 AR 신호 억제제가 표준 치료로 사용되고 있지만, 치료 과정에서 발생하는 유전자 변이로 약물 저항성이 나타나는 것이 한계로 지적돼 왔다. 특히 대부분의 변이는 임상적 의미가 명확하지 않은 ‘의미 불확실 변이’로 남아 있어 치료 전략 수립에 어려움이 있었다.
연구팀은 차세대 유전자 교정 기술인 프라임 편집을 활용해 AR 특정 부위에서 발생 가능한 단일 염기 변이의 99.95%에 해당하는 2765개 변이를 전립선암 세포에 구현했다. 이후 표준 치료제 엔잘루타미드와 차세대 후보 약물 바브데갈루타미드를 적용해 변이별 약물 반응을 분석하고 ‘약물 내성 지도’를 구축했다.
분석 결과 엔잘루타미드에 내성을 보이는 신규 변이 225개와 바브데갈루타미드 내성 변이 40개를 확인했다. 특히 엔잘루타미드 내성 변이의 약 40%는 바브데갈루타미드에는 반응하는 것으로 나타났다.
실제 환자 데이터를 활용한 분석에서도 해당 변이를 가진 환자는 엔잘루타미드 치료 시 예후가 좋지 않은 경향을 보였다. 연구팀은 AR 변이가 치료 결과를 예측하는 바이오마커로 활용될 가능성을 제시했다.
또 단백질 구조 정보를 학습한 인공지능 모델을 개발해 실험으로 확인되지 않은 변이에 대해서도 기능 이상 여부와 약물 내성 가능성을 예측할 수 있는 시스템을 구축했다.
김형범 교수는 “환자의 AR 변이 정보를 기반으로 치료제를 선택하는 정밀의학적 접근이 가능해졌다”며 “이번 분석 플랫폼은 다양한 암종의 표적치료제 평가와 신약 개발에도 활용될 수 있을 것”이라고 밝혔다.
